12 let po událostech Duke Nukem 3D je Duke celebritou. Zachránil svět a dostává se mu náležité úcty. Radí dětem i dospělým, prostě všem. Protože toho ví hodně, tak správně tuší, že vetřelci se vrátí. Americká vláda mu jak jinak nevěří, a proto je vše opět na něm.