Po znovuotvorení Úľa a vypuknutí ohrozenia T-vírusom dala Umbrella Corporation celé Raccoon City pod karanténu, znemožňujúc hocikomu opustiť toto miesto a dostať sa do styku s vonkajším svetom. Proti hrôzam sa postavil tím pod vedením nedávno suspendovanej vedúcej STARS Jill Valentineovej, ktorá ale vie málo o poslednom projekte Umbrelly - genetickom monštre názvom Nemesis (Nepriateľ). Alice, teraz geneticky zmenená, prisľúbi Dr. Ashfordovi, že nájde jeho nedávno stratenú dcéru. Ten jej a celej skupinke za odmenu poskytne únik z karantény.